Club SVT Camille Guérin poitiers

06 avril, 2020

IMMUNOLOGIE CODID SEROTHERAPIE

IMMUNOLOGIE 

COVID 

SEROTHERAPIE

De nombreuses informations circulent sur cette malade, ce virus et les traitements.

Il est difficile de s'y retrouver et de comprendre tout cela.

Il faut déjà ne pas croire qu'un traitement miracle existe. Si il existait, il serait déjà généralisé.
De nombreux essais thérapeutiques sont en cours présentant des résultats très variables ce qui indique que pour l'instant, il n'y a malheureusement rien de probant.

On teste ainsi de nombreuses molécules antivirales déjà connues, des traitements visant à limiter des réactions inflammatoires non contrôlées et également de la sérothérapie.


Un petit point par rapport à la sérothérapie et d'autres traitements possibles (en toute modestie, ce n'est qu'un petit travail de lecture)

sérothérapie et COVID19
Le virus SARS COV-2 est un virus de la famille des CORONAVIRUS.

Il s’agit de virus à ARN. Leur patrimoine génétique est donc un simple brin d’ARN protégé par une capside protéique elle même entourée par une membrane plasmique qui est récupéré lorsque le virus se multiplie dans une cellule infectée.

Les virus à ARN mute beaucoup. Il s'agit donc d'une famille de virus à évolution rapide ce qui explique l'apparition régulière de nouveaux virus et de nouvelles épidémies.
SRAS en 2003
MERS  en 2012
COVID19 en 2019

DOCUMENT 1 :Sur cette image, on découvre des coronavirus responsables de la maladie Covid-19. Il s'agit des toutes premières images du virus SARS-CoV-2 isolé à partir des premiers patients pris en charge à l'Hôpital Bichat Claude-Bernard (AP-HP) en janvier 2020.
Les virus sont accrochés à des cellules épithéliales au niveau des cils du pôle apical (pôle de la cellule tourné vers le milieu extracellulaire). Pour les observer, les chercheurs de l’Inserm, du CNRS, de l’université Claude Bernard Lyon 1 et de la startup Signia Therapeutics ont reproduit les conditions d’infection dans un épithélium respiratoire humain reconstitué. Les images ont été obtenues par microscopie électronique à transmission au sein du laboratoire VirPath au sein du Centre international de recherche en infectiologie, avec l'appui de la plateforme CIQLE.
Crédits photos : Manuel Rosa-Calatrava, Inserm ; Olivier Terrier, CNRS ; Andrés Pizzorno, Signia Therapeutics ; Elisabeth Errazuriz-Cerda UCBL1 CIQLE. VirPath (Centre international de recherche en infectiologie Unité Inserm 1111 - UMR 5308 CNRS - ENS Lyon - UCBL1). Colorisée par Noa Rosa C.

 Sur cette image, on voit le virus se coller sur la membrane des cellules cibles. Cette fixation est permise par la reconnaissance de molécules cibles à la surface de ces cellules par les molécules de la membrane du virus qui lui donnent cet aspect en couronne (CORONA)


 

DOCUMENT 2 Structure des coronavirus. A. Représentation schématique d’une particule virale. L’enveloppe est formée des protéines S (spike), M et M’ (membranaires) et E (enveloppe). La nucléocapside (NC), formée par l’ARN génomique associé à la protéine N, est contenue dans la capside, elle-même entourée de l’enveloppe. B. Structure schématique de l’ARN génomique et des ARN subgénomiques d’un coronavirus prototype. L’ARN génomique (brin +) code pour les protéines d’enveloppe et de nucléocapside ainsi que pour la réplicase, transcrite à partir de l’ORF (open reading frame) 1a puis de l’ORF 1b par changement de phase de lecture. La polyprotéine produite par l’ORF 1a/1b est ensuite protéolysée en diverses protéines qui forment le complexe réplicatif. Les protéines structurales S, M, N et E sont traduites à partir de la première phase de lecture (en vert) des ARNm initiés en aval dans la séquence génomique du coronavirus. À l’extrémité 5’ des ARN, une séquence 5’-leader est présente, identique à l’extrémité 5’ de l’ARN génomique (boîte rouge). AAA = polyadénylation 

Le coronavirus a donc une information génétique sous forme de simple brin d'ARN emballée dans une capside protéique elle même entourée par une membrane plasmique qui contient les protéines S permettant au virus de rentrer dans les cellules qu'ils infectent. 

 


DOCUMENT 3 Cycle infectieux d’un coronavirus. L’ensemble du processus de réplication virale a lieu dans le cytoplasme. Après interaction des protéines S avec des récepteurs cellulaires et fusion membranaire, l’ARN génomique viral introduit dans le cytoplasme donne naissance, par traduction, à la réplicase qui porte l’activité polymérase. La polymérase permet la production d’ARN génomique et d’ARNm codant pour les différentes protéines structurales du coronavirus. L’ARN génomique s’associe à la protéine N pour former la nucléocapside. Les particules virales sont assemblées et excrétées de la cellule via le réticulum endoplasmique rugueux (RER) et dans l’appareil de Golgi. La séquence 5’-leader à l’extrémité 5’ des ARN est représentée en rouge. AAA: polyadénylation


 La multiplication du virus se déroule donc dans la cytoplasme de la cellule infectée.
Son ARN est traduit permettant de produire une enzyme la replicase qui va copier de nombreuses copies de l'ARN viral soit pour produire de nouveaux virus (ARN génomique) ou les protéines du virus (ARN messager)
 


DOCUMENT 4 : L’ARN du nouveau coronavirus est très proche des coronavirus liés au SARS retrouvé dans les chauves-souris Rhinolophus sinicus, identique à 89% pour les nucléotides du virus bat-SL-CoVZC45. Le 1er coronavirus SRAS avait été identifié dans cette espèce à HongKong en 2005.

L'autre problème des CORONAVIRUS vient du fait qu'ils peuvent passer d'une espèce à une autre et muter encore plus.
Le Coronavirus du SRAS en 2003 était passé de la Chauve Souris à l'Homme via la Civette.
Le Coronavirus du MERS en 2009 était passé de la Chauve Souris à l'Homme via le Dromadaire.
Le Coronavirus du CODID19 semble être passé de la Chauve_Souris à l'Homme via le Pangolin.
Le contact avec des animaux vivants en particulier sauvages dans les marchés est donc à fortement limiter. 





DOCUMENT 5 : entrée du CORONAVIRUS

L'entrée du virus est permise par la reconnaissance de cible mambranaire. C'est le cas du récepteur ACE2 .

 Ce récepteur est présent aussi sur les cellules cardiaques ce qui peut expliquer les complications cardiovasculaires de certains patients.

ACE2 pourrait être une cible pour un traitement mais cette molécule est indispensable au bon fonctionnement de l'organisme on ne peut donc pas facilement agir dessus.




DOCUMENT 6 : Temporal Changes of Cycle Threshold Value, Pao2/Fio2, SOFA Score, and Body Temperature in Patients Receiving Convalescent Plasma Transfusion
A . Nombre de cycle de PCR pour détecter le virus (40 indétectable)
B. Score SOFA (état de sévérité de la maladie)
C. O2 passant dans le sang par rapport à l’O2 inspiré (efficacité des poumons)
D. Température coporelle
A, Change in cycle threshold (Ct) value in nasopharyngeal swabs of infected patients at day 0, day 3, day 7, and day 12 after the plasma transfusion. A Ct value of 40 was defined as undetectable. B, Change in Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score of the patients with convalescent plasma treatment (range 0-24, with higher scores indicating more severe illness; see footnote to Table 2 for more complete definition). C, Change in Pao2/Fio2 ratio of the treated patients from day 0 to day 12 after treatment. D, Change in body temperature of the 5 patients following plasma transfusion.

 Dans un essai thérapeutique récent, un traitement utilisant le plasma de patients guéris sur 
5 patients fait disparaitre le virus, diminue la sévérité des troubles, améliore l'oxygénation de l'organisme et fait baisser la fièvre.
Ces résultats sont très préliminaires mais montre une voie possible de traitement sans avoir un effet "extraordinaire".
L'objectif de ce type de traitement est de bloquer l'infection et de détruire les virus libres par les Anticorps contenus dans le plasma.



DOCUMENT 7 : Aspects cliniques
Vous noterez que les patients sont toujours traités avec des antiviraux (lopanavir, ritonavir, interferon alpha1b favipiravir car ces antiviraux ont des effets sur la charge virale (en tout cas in vitro)
Et surtout, on ne teste pas un traitement nouveau chez des personnes malades en arrêtant tout traitement.
Enfin, il n'y a pas de groupe contrôle (patients ayant reçu seulement le traitement classique) et le nombre de patients est très petit. (5)




DOCUMENT 8 : Effets des antiviraux
Comme vous pouvez le voir les antiviraux, la chloroquine et ses dérivés font disparaitre le virus in vitro.Mais ce qui se passe dans une boite de culture est très différent de ce qui se passe dans un organisme et les antiviraux n'ont jamais un tel effet in vivo. C'est ce qu'illustre l'image suivante.


DOCUMENT 9: tableaux de données sur les patients traités par sérothérapie
Les données sur les patients montrent que la sérothérapie diminue fortement l'inflammation (baisse de l'Interleukine 6, de la protéine C réactive par exemple). Agir sur une surréaction inflammatoire pourrait donc être une cible.
CONCLUSION

Connaître le virus, son mode d'entrée, de multiplication, ses conséquences sur l'organisme permet d'imaginer des cibles thérapeutiques.
 -agir sur sa multiplication (antiviraux)
- bloquer son entrée (effet possible de la sérothérapie,...)
- limiter une sur réaction inflammatoire (traitement contre l'IL6 en essai,...)

Pour l'instant aucun essai ne semble avoir montré un effet important. Les essais sont toujours en cours et on aura peut-être de nouveaux résultats. Mais il ne faut pas s'attendre à des miracles rapides même si tout va très vite.
Reste en cours également la mise au point d'un vaccin.
Références :
INSERM
DOCUMENT 1
Médecine Sciences
DOCUMENTS 2 et 3
DOCUMENTS 4, 5 et 8
JAMA. 2020 Mar 27. doi: 10.1001/jama.2020.4783.
Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma.
Shen C et al
DOCUMENTS : 6, 7, 9


posted by clubcnrs at 1:07 PM